|
Способность
холецистокинина (ХЦК) модулировать синтез, высвобождение и разрушение
дофамина (ДА) в мезолимбической области мозга предполагает возможность
разработки на его основе эффективных средств для лечения зависимости от
алкоголя и морфина. Дополнительным аргументом для такой возможности является
доказанная многочисленными исследованиями вовлеченность ХЦК в реализацию
подкрепляющего и анальгетического эффектов морфина.
На основании данных о стереохимической структуре эндогенного тетрапептида ХЦК
был создан ряд пептидных соединений (аналогов ХЦК-4) с выраженной
избирательностью к ХЦК-рецепторам. При скрининге соединений, в эксперименте
на животных, у одного из аналогов ХЦК-4 была обнаружена анксиолитическая
активность и способность снижать потребление алкоголя у предпочитающих этанол
животных. При периферическом способе введения начальным этапом реализации
этой активности аналога ХЦК-4 являлось его связывание с ХЦК1-рецепторами, что
приводило к нормализации состояния ХЦК-системы во фронтальной коре и
гипоталамусе, а также обмена ДА в ретикулярной формации мозга.
При совместном введении с морфином аналог ХЦК-4 наиболее значимо потенцировал
анальгетическое действие наркотика в случае, когда введение аналога ХЦК-4
предшествовало инъекции морфина. Такой режим в условиях острого введения
аналога ХЦК-4 и морфина позволял значительно снижать дозу морфина при
сохранении его анальгетического действия, а при длительном введении
препятствовал развитию толерантности к анальгетическому эффекту морфина.
Кроме того, введение аналога ХЦК-4 на фоне длительной морфинизации изменяло
вызванный налоксоном синдром отмены, что проявлялось в 2-х кратном снижении
суммарного показателя характерных для синдрома отмены аверсивных и
вегетативных реакций. При этом изменялся спектр абстинентных реакций и
наблюдался 30-минутный латентный период их манифестации. В связи с тем, что
суммарный показатель отражает тяжесть физической зависимости от морфина,
полученные результаты дают основание констатировать, что аналог ХЦК-4 при
введении на фоне морфинизации не предотвращает формирование физической
зависимости, но практически в два раза снижает ее тяжесть.
Введение аналога ХЦК-4 животным с выраженной зависимостью в период длительной
отмены морфина изменяло их чувствительность к подкрепляющему эффекту морфина
и снижало его потребление в условиях свободного выбора между морфином и
раствором хинина.
На данном этапе исследования с определенностью можно говорить, что механизм
действия аналога ХКЦ-4 в условиях острой и длительной морфинизации связан с
его воздействием на (- и (-опиоидную рецепцию. Выявленная в экспериментах in
vitro способность аналога ХЦК-4 вытеснять высокоселективный лиганд (-опиоидных
рецепторов из мест его связывания позволяет обсуждать возможность
предотвращения десенситизации (-рецепторов и, как следствие этого,
нормализации специфического каскада сигнальной трансдукции.
Таким образом, полученные экспериментальные данные дают основание
предполагать, что в перспективе аналоги ХЦК-4 могут быть использованы для
лечения алкоголизма и опийной наркомании.
|
