|
ТАБЛИЦА
4. Неонатальная гастроэнтерология: Рекомендуемые исследовательские
приоритеты.
Вскармливание и пищеварение.
Прояснить роль раннего энтерального питания и содержимого просвета кишечника
и неинтестинальной патологии, такой как госпитальный сепсис и хронические
заболевания легких.
Изучить анатомические механические, дигестивные и абсорбтивные аспекты
развития кишечника для того, чтобы определить пути улучшения энтерального
питания недоношенных младенцев.
Идентифицировать и определить физиологическую пользу от минимального
энтеральногопитания.
Определить показатели потребления белка в виде полных и гидролизованных форм
через ЖКТ в зависимости от стадии роста ЖКТ.
Изучить влияние пробиотиков и пребиотиков на воспалительную кишечную флору на
предотвращение воспалительной патологии кишечника.
Структура и функция кишечника.
Изучить роль белков, липидов, углеводов и факторов молока (например,
глюкагоноподобный фактор пептид - 2) на процессы роста слизистой кишечника.
Изучить нервные и эндокринные факторы, контролирующие моторику и развитие
гладкой мускулатуры кишечника.
Изучить относительную роль незрелости автономной нервной системы и/или
мотилиновых рецепторов, дизрегуляции пептида YY и других гормонов на функции
кишечника.
Изучить эффект недоношенности и практики постанатального вскармливания на
рост поверхности кишечника потому что, вероятно кишечный тракт представляет
собой наибольший «интерфейс» между внутренней и наружной поверхностью тела.
Другие
Изучить взаимодействия между бактериями в просвете кишечника, слизистым и
подслизистым эпителием.
Исследовать роль биологически активных факторов бактерий (таких как,
провоспалительный цитолитический нуклеарный фактор, фактор B транскрипции,
интерлейкин -8) на развитие функций иммунитета на пищеварительную систему
человека.
Изучить роль нутриентов в поддержании барьерной функции ЖКТ и подавлении
воспаления.
Установить роль бутирата (butyrate) [короткоцепочной жирной кислоты
проудцируемой при распаде бактерий] и медикаментов таких как индометацин на
интегративные межклеточные взаимодействия.
Протективные эффекты (если они имеют место) таких нутриентов как омега 3
жирные кислоты и глютамин дают широкий простор для будущих исследований.
Структурные факторы и исходы
Такие факторы как кадровая политика, компетентность кадров, доступность служб
поддержки и организационная структура могут влиять на качество перинатальных
показателей. Однако исследований в этой области недостаточно. Недавние
исследование шведских новорожденных на предмет влияния времени рождения на
риск неонатальной смерти показали, что после учета особенностей выборки, смертность
детей не из двоен возрастает, если они родились ночью на 28%. Эти
«сверхплановые» смерти составляют почти 12% всей ранней неонатальной
смертности. Подобные исследования в Калифорнии привлекли внимания к таким
факторам как кадры, вспомогательные службы, организационная структура и
вопросы утомляемости рабочей силы. Должен быть определен высокий приоритет
исследованиям, посвященным идентификации нивелирования факторов
обусловливающих высокий уровень летальности (Таблица 5).
Базовые и прикладные исследования в области неонатальной фармакологии
Несмотря на драматические успехи в области выживания младенцев с ELBW
достигнутым на протяжении двух прошедших десятилетий, данные исследования в
области фармакологии развивались значительно более медленно. Поэтому,
лекарственная терапия для самых маленьких детей носила в большинстве случаев
эмпирический характер, основанный на данных полученных при исследовании более
зрелых новорожденных, младенцев, детей и даже взрослых. /33–35/. Кроме того,
отмечается несоответствие животных моделей сопоставимых с растущими детьми и
позволяющих исследовать механизмы лекарственных взаимодействий и токсичности.
Например, остается не ясным как новые методы лечения, такие как сурфактант,
ингаляции окиси азота (nitric oxide) и новейшие антимикробные препараты /36/
влияют на долговременные патологические состояния у младенцев с ELBW.
Вследствие различий в зависимости объема распределения, связывания белка и
других метаболических особенностей ELBW, концентрации несвязанных лекарств в
местах их действия могут быть достаточно разными. Сайт-специфичные факторы
такие как количество рецепторов, аффинность к связыванию и прикреплению
рецепторов к внутриклеточным органеллам так же может нарушать действие
лекарств. Кроме того, барьерные функции, такие как гематоэнцефалический
барьер и кожный барьер могут влиять на кинетику лекарственных средств.
Аспекты развития этих параметров так же должны изучаться. Изучая эффект
факторов развития на систему ферментов и метаболизм лекарственных средств, Lacroix
et Al /37/ исследовали роль группы ферментов печеночного цитохрома P450. Они
обнаружили что энзимы преобразуются от фетальных к взрослым формам (от CYP
3A7, тестерон 16-a гидроксилирования до CYP 3A4, тестостерон 6-a
гидроксилирования), активность фетальных форм остается выше у младенцев
рожденных до 30 недель, с последующим возрастанием примерно еще в течение 1
недели до этого, уменьшаясь в дальнейшем. Такие исследования могут оказать
существенное влияние на применение медикаментов, а если оно полностью не
учитываюся, привести к предсказуемым последствиям, как это сообщалось
относительно хлорамфеникола, толазолина, растворителя пропиленгликоля и
дексаметазона /38,39/. Механизмы возникновения неблагоприятных исходов
связанных с медикаментозной терапией у детей трудно поддаются изучению ELBW.
Частично вследствие малого количества обследуемых субъектов в одному
учреждении и вариативности в практике оказания медицинской помощи. /40,41/.
Таким образом, имеется большая потребность в межинституциональных содружественных
исследованиях сконцентрированных на прикладных исследованиях в области
механизмов возникновения побочных эффектов у незрелых младенцев. Исследования
могут интегрировать клинические данные, данные от прикладных исследований на
животных, данных исследований молекулярных механизмов с целью понимания
лекарственных взаимодействий и побочных эффектов. Таким образом, существует
необходимость объединения простых клинических фармакологических исследований,
фармакокинетики безопасности и эффективности с комплексными прикладными
исследованиями на животных моделях и молекулярных исследованиях in vitro с
целью объяснить молекулярные механизмы. Предельно незрелые новорожденные,
которые сейчас могут выжить, открывают новые горизонты для фармакологии,
требующие повторения более старых исследований у этих детей, крайняя
незрелость которых может формировать их уникальную физиологию /42–44/.
Рекомендации для фармакологических исследований представлены в Таблице 6.
ТАБЛИЦА 5. Эпидемилогия и исследования в области здравоохранения:
Рекомендованные приоритеты.
Эффект новых методов лечения.
Исследования по изучению влияния инновационных методов терапии на детскую
смертность и заболеваемость.
Установить могут ли успехи в терапии быть приняты повсеместно во всех популяциях
и особенно субпопуляциях, а если нет, попытаться выяснить причины такого
неравноправия.
Попытаться установить какие экзогенные и генетические отличия могут лежать в
основе специфических вариантов ответа на терапию.
Использование системы медицинской помощи.
Изучение факторов влияющих на возможности здравоохранения и их влияние на
исход, например кесарево сечение и неонатальную интенсивную терапию,
экстракоропоральную мембранную оксигенацию, и др.
Изучить возможности преодоления неравенства в доступе к системе охраны
здоровья и исследовать влияние таких вмешательств на долговременный прогноз.
Другие.
Изучить характер изменений относительно изменений в политике охраны здоровья,
таких как охват страхованием, частота визитов и другие факторы влияющие на
состояние здоровья населения.
Разработать четкие методы изучения стоимости новых методов скрининга и
вмешательств на прогноз.
Создать развивающийся национальный регистр (базу данных) для специфического
влияния на исход заболеваний; например регистр церебрального паралича и
экстракоропральной мембранной оксигенации.
Создать национальный регистр долговременных последствий для лиц переживших
интенсивную терапию, что делает возможным исследования с целью изучения
эффекта вмешательств на специфические показатели и функцию, и влияние
интенсивной терапии на региональные и национальный рынок рабочей силы и
экономику
ТАБЛИЦА 6. Фармакологические исследования: Рекомендуемые исследовательские
приоритеты и направления подготовки.
Общие вопросы эволюционной фармакологии
Прикладные исследования механизмов лекарственных взаимодействий с применением
исследований на незрелых животных с последующим моделированием in vitro
незрелых детей
Исследование сайт-специфичных эффектов концентрации медикаментов основанных
на количестве рецепторов и их плотности и аффинности и связывании во
внутриклеточных и внеклеточных пространствах, изучение их влияния на
лекарственные взаимодействия и токсичность.
Созревание барьеров кровь-мозг, кожа-внутренние барьерные функции
Эволюционные изменения ключевых печеночных энзимов вовлеченных в
лекарственный метаболизм.
Исследования в области эффекта постнатального созревания на лекарственный
метаболизм.
Исследования детей ELBW.
Фармакокинетика таких лекарственных препаратов как традиционные и новые
антибиотики, анальгетики, кортикостероиды и различные сурфактантные
препараты.
Изучение долговременных неблагоприятных последствий применения лекарств
особенно используемых у детей ELBW.
Исследования того, как изменения в объеме распределения, связывании белка,
метаболизме и нарушениях экскреции влияют на не связанные лекарственные
средства.
Специфические прикладные исследования.
Исследования того, как болезненные состояния влияют на фармакокинетику.
Изучения влияния интенсивной терапии поражает рост конкретных органов и их
функции; например влияние стратегии вентиляции на мезенхимальный апопотоз,
вентиляция под положительным давлением на васкулярный внутрисосудистые
факторы роста и на экспрессию таких ферментов, как фетальная печеночная
киназа (fetal liver kinase -Flk-1).
Вопросы обучения (профессиональной подготовки).
Основы обучения фармакокинетики.
Дополнительное обучение в области создание моделей in vitro и на животных при
фармакологических исследованиях.
Знания в области регуляторных процессов.
Поощрение сотруднических исследовательских клинических фармакологических
исследований.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫ
Замечательные успехи в протеомике, геномике, научной визуализации и других
методах исследования помогают расшифровать механизмы заболеваний и лечить
состояния неизлечимые до настоящего времени. На этом симпозиуме (заключении
экспертов) организованном NICHD Американской Академией педиатрии (AAP),
обсуждались возможности исследований в области неонатально-пернатальной
медицины. Надеемся, что будущие исследователи будут сконцентрированы на
данных направлениях исследований и спонсирующие организации и институции
будут учитывать приоритетность исследований, который подчеркнуты в этом
исполнительном резюме, принятом на этом симпозиуме.
АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ ВЫСТУПАЮЩИХ НА СИМПОЗИУМЕ
Ниже приведен в алфавитном порядке список выступающих на симпозиуме:
Duane Alexander, MD (NICHD, Bethesda, MD); Ronald L.Ariagno, MD (Stanford
University School of Medicine, Stanford,
CA); Phyllis Dennery, MD (University of Pennsylvania, Philadelphia, PA);
JoAnne Goodnight, PhD (National Institutes of Health,
Bethesda, MD); Jeffrey B. Gould, MD (Stanford University School of Medicine,
Stanford, CA); William W. Hay, Jr., MD (University
of Colorado, Denver, CO); Rosemary Higgins, MD (NICHD, Bethesda, MD); Alan H.
Jobe, MD, PhD (University of Cincinnati,
Cincinnati, OH); Steven Klein, PhD (NICHD, Bethesda, MD); Gail A. McGuinness,
MD (American Board of Pediatrics, Chapel Hill,
NC); Josef Neu, MD (University of Florida, Gainesville, FL); William Pearce,
PhD (Loma Linda University School of Medicine,
Loma Linda, CA); Anna Penn, MD, PhD (Stanford University School of Medicine,
Palo Alto, CA); Tonse N. K. Raju, MD
(NICHD, Bethesda, MD); Catherine Y. Spong, MD (NICHD, Bethesda, MD); Marta
Valcarcel, MD (University of Puerto Rico
School of Medicine, San Juan, Puerto Rico); Linda Van Marter, MD, MPH
(Children’s Hospital Boston, Boston, MA); and Robert
M. Ward, MD (University of Utah, Salt Lake City, UT). The meeting agenda and
the names of all registered participants will be
published on the NICHD Web page (www.nichd.nih.gov).
ССЫЛКИ
1. Kochanek KD, Murphy SL, Anderson RN, Scott C. Deaths: final data for
2002. Natl Vital Stat Rep. 2004;53(5):1–116
2. Arias E, MacDorman MF, Strobino DM, Guyer B. Annual summary of
vital statistics—2002. Pediatrics. 2003;112:1215–1230
3. Brain and Tissue Bank for Developmental Disorders. Available at:
www.medschool.umaryland.edu/BTBank/gintro.html. Accessed December
9, 2004
4. Jobe A, Bancalari E. NICHD/NHLBI/ORD Workshop Summary—
Bronchopulmonary Dysplasia. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:
1723–1729
5. Shulenin S, Nogee LM, Annilo T, Wert SE, Whitsett JA, Dean M. ABCA3
gene mutations in newborns with fatal surfactant deficiency. N Engl
J Med. 2004;350:1296–1303
6. Barker DJ. Fetal origins of cardiovascular disease. Ann Med. 1999;
31(suppl 1):3–6
7. Best Pharmaceuticals for Children’s Act. Available at: www.nichd.
nih.gov/oppb/bpca/index.htm. Accessed December 9, 2004
8. American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition. Nutritional
needs of low-birth-weight infants. Pediatrics. 1985;75:976–986
9. Hay WW Jr. Nutrient delivery and metabolism in the fetus. In: Hod M,
Jovanovic L, Di Renzo G, DeLeiva A, eds. Textbook of Diabetes and
Pregnancy. London, United Kingdom: Martin Dunitz, Ltd; 2003:201–221
10. Lucas A, Morley RM, Cole TJ, Gore SM. A randomized multicenter
study of human milk versus formula and later development in preterm
infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1994;70:F141–F146
11. Milley JR. Ovine fetal leucine kinetics and protein metabolism during
decreased oxygen availability. Am J Physiol. 1998;274:E618–E626
12. Groothuis JR, Rosenberg AA. Home oxygen promotes weight gain in
infants with bronchopulmonary dysplasia. Am J Dis Child. 1987;141:
992–995
13. Lucas A, Morley R, Cole TJ. Adverse neurodevelopmental outcome of
moderate neonatal hypoglycaemia. BMJ. 1988;297:1304–1308
14. Clandinin MT, Chappell JE, Heim T, Swyer PR, Chance GW. Fatty acid
utilization in perinatal de novo synthesis of tissues. Early Hum Dev.
1981;5:355–366
15. Van Aerde JE, Wilke MS, Feldman M, Clandinin MT. Accretion of lipid
in the fetus and newborn. In: Polin RA, Fox WW, eds. Fetal and Neonatal
Physiology. 3rd ed. Philadelphia, PA: W. B. Saunders Co; 2004:388–403
16. Kashyap S, Heird WC. Protein requirements of low birth weight, very
low birth weight, and small for gestational age infants. In: Raiha NCR,
ed. Protein Metabolism During Infancy. New York, NY: Raven Press;
1993:133–151
17. Lucas A, Morley R, Cole TJ. Randomised trial of early diet in preterm
babies and later intelligence quotient. BMJ. 1998;317:1481–1487
18. Kudsk KA. Effect of route and type of nutrition on intestine-derived
inflammatory responses. Am J Surg. 2003;185:16–21
19. Burrin DG, Stoll B, Jiang R, et al. Minimal enteral nutrient requirements
for intestinal growth in neonatal piglets: how much is enough? Am J
Clin Nutr. 2000;71:1603–1610
20. Bourlioux P, Koletzko B, Guarner F, Braesco, V. The intestine and its
microflora are partners for the protection of the host: report on the
Danone Symposium “The Intelligent Intestine,” held in Paris, June 14,
2002. Am J Clin Nutr. 2003;78:675–683
21. Porter EM, Bevins CL, Ghosh D, Ganz T. The multifaceted Paneth cell.
Cell Mol Life Sci. 2002;59:156–170
22. White, JF. Intestinal pathophysiology in autism. Exp Biol Med. 2003;228:
639–649
23. Vaarala, O. Gut and the induction of immune tolerance in type 1
diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 1999;15:353–361
24. Couper JJ. Environmental triggers of type 1 diabetes. J Paediatr Child
Health. 2001;37:218–212
25. Chassin MR, Galvin RW. The urgent need to improve health care
quality. Institute of Medicine National Roundtable on Health Care
Quality. JAMA. 1998;280:1000–1005
26. Gould JB. Quality improvement in perinatal medicine: assessing the
quality of perinatal care. NeoReviews. 2004;5:e33–e41
27. Gould JB. Cesarean rates and neonatal morbidity in a low risk population.
Obstet Gynecol. 2004;104:11–19
28. Horbar JD. The Vermont Oxford Network: evidence-based quality improvement
for neonatology. Pediatrics. 1999;103(1 suppl E):350–359
29. Leapfrog Group For Patient Safety. Available at: www.leapfroggroup.org.
Accessed December 9, 2004
30. Sinclair JC, Haughton DE, Bracken MB, Horbar JD, Soll RF. Cochrane
neonatal systematic reviews: a survey of the evidence for neonatal
therapies. Clin Perinatol. 2003;30:285–304
31. Wennberg J, Gittelsohn A. Small area variations in health care delivery.
Science. 1973;182:1102–1108
32. Wennberg J, Gittelsohn A. Variations in medical care among small
areas. Sci Am. 1982;246:120–134
33. Ward RM, Beachy JC. Neonatal complications following preterm birth.
Br J Obstet Gynaecol. 2003;110(suppl 20):8–16
34. Ward RM. Pharmacologic principles and practicalities. In: Taeusch HW,
Ballard RA, eds. Avery’s Diseases of the Newborn. Philadelphia, PA: W. B.
Saunders Co; 1998:404–412
35. Ward RM. Adverse effects of drugs in the newborn. In: Rudolph CD
RA, Hostetter MK, Lister G, Siegel NJ, eds. Rudolph’s Pediatrics. New
York, NY: McGraw-Hill; 2003
36. Schreiber MD, Gin-Mestan K, Marks JD, Huo D, Lee G, Srisuparp P.
Inhaled nitric oxide in premature infants with the respiratory distress
syndrome. N Engl J Med. 2003;349:2099–2107
37. Lacroix D, Sonnier M, Moncion A, Cheron G, Cresteil T. Expression of
CYP3A in the human liver—evidence that the shift between CYP3A7
and CYP3A4 occurs immediately after birth. Eur J Biochem. 1997;247:
625–634
38. Burns LE, Hodgeman JE, Cass AB. Fatal and circulatory collapse in
premature infants receiving chloramphenicol. N Engl J Med. 1959;261:
1318–1321
39. Ward RM, Daniel CH, Kendig JW. Oliguria and tolazoline pharmacokinetics
in the newborn. Pediatrics. 1986;77:307–315
40. St John EB, Carlo WA. Respiratory distress syndrome in VLBW infants:
changes in management and outcomes observed by the NICHD Neonatal
Research Network. Semin Perinatol. 2003;27:288–292
41. Horbar JD, Stillman AL. Vermont Oxford Network Annual Database Summary
for 2000. Burlington, VT: Vermont Oxford Network; 2002
42. Grinder D, Ward RM. Public meeting on the FDA’s proposed regulation
requiring manufacturers to assess the safety and effectiveness of new
drugs and biological products in pediatric patients. J Pediatr Pharm
Pract. 1997;2:331–335
43. Ward RM. Children, drugs, and the Food and Drug Administration:
studies of pediatric drugs are beginning to catch up. Pediatr Ann.
2001;30:189–194
44. Leeder JS, Kearns GL. Pharmacogenetics in pediatrics. Implications for
practice. Pediatr Clin North Am. 1997;44:55–77
Ссылки
http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/115/2/468#BIBL
Репринты
http://www.pediatrics.org/misc/reprints.shtml
|
